Volumen: 16 # Número:2
Fecha de publicación : Mayo - Agosto de 2012
Hepcidina, Hierro, Hipoxia e Inflamación
Autores: Giuliani R.A.
RESÚMEN: La transcripción del gen HAMP1 (Hepcidina) puede
ser activada por inflamación o incremento en la concentración
de hierro sérico. La proteína de sensibilidad (HFe) a
Hemocromatosis Hereditaria tipo 1 (HH1) funciona como
“sensor” de hierro. La transferrina (Tf) saturada (Holo-Tf)
tiene mayor afinidad por el receptor tipo1 de Tf (TfR1) que
la HFe. Por eso Holo-Tf desplaza a HFe de su complejo con
TfR1 y habilita su interacción con TfR2. El complejo TfR1/
Holo-Tf es internalizado y una vez extraído el Fe+3, reciclado
a la superficie celular. Por el contrario, el complejo TfR2/
HFe no se internaliza y sirve exclusivamente para activar la
ruta Erk/MAPK que culmina en activación transcripcional
del gen de Furina. Esta última tiene la misión de convertir
Prepro-Hepcidina en Hepcidina activa y Hemojuvelina
de membrana (mHJV) en HJV soluble (sHJV). La función
de la Hepcidina es degradar Ferroportina, instrumento
crítico para el ingreso de Fe+2 al plasma. Las mutaciones
que comprometen la función de HFe, TfR2 y Furina dan
lugar a sobrecarga de hierro (HH) por defecto en la función
convertasa de Prepro-Hepcidina a Pro-Hepcidina de la
Furina. Por otra parte mHJV funciona como “presentadora”
de BMP6 a su receptor (BMP-R). La formación de este
complejo ligante-receptor activa la función Serin-Treonin
Kinasa de BMP-R, que fosforila rSMAD1, 3, 5 y habilita
dimerizaciones con SMAD4. Los dímeros rSMAD/SMAD4
migran al núcleo y reaccionan con elementos respondedores
a SMAD en el Promotor de HAMP1. Dicha interacción
activa la transcripción de Prepro-Hepcidina, que luego
será convertida a Pro-Hepcidina por Furina. Por eso la
deleción de Tf2 también genera HH. La Furina convierte
mHJV en sHJV por corte en AA 332-335 y desprendimiento
del módulo carboxiterminal responsable de su anclaje a
membrana por interacción con Glucosilfosfatidilinositol
(GPI). Ambas versiones de HVJ, libre (sHJV) y ligada a GPI
(mHJV) tienen igual afinidad por BMP6 y compiten entre
sí por esta citokina. Ergo, el incremento en sHJV conlleva
decremento en la interacción BMP6/BMP-R. Por consiguiente
la Furina por un lado activa la Hepcidina y por
otro modera su activación transcripcional por generación
de sHJV. Finalmente, la serino-endoproteasa Matriptasa-2
(MT-2) degrada la mHJV y contribuye a moderar la interacción
BMP6/BMP-R. Por eso, la deleción de MT-2 fortalece
la ruta BMP6/BMP-R/rSMAD-SMAD4 y expresión de
Prepro-Hepcidina, aumenta la degradación de Ferroportina
y provoca anemia ferropénica resistente al tratamiento con
hierro enteral (IRIDA). El promotor de HAMP1 también
posee elementos respondedores a dímeros STAT (inflamación).
La dimerización de STAT resulta de fosforilaciones
en sitios Tirosina (Y) por kinasas Janus (JAK) y estas son
activadas por complejos IL-1/IL1-R u otras combinaciones
inflamatorias citokina-receptor. Por otra parte los radicales
libres del oxígeno (ROS) constituyen mediadores críticos
en la represión por hipoxia del gen HAMP1. Los ROS inhiben
la interacción entre C/EBPα, STAT-3 y el elemento
respondedor a STAT del promotor HAMP1. La eritropoyesis
también modula la expresión de HAMP1 y lo hace a
través del Factor 15 de Crecimiento y Desarrollo (GDF15) y
Twisted Gastrulation (TWSG1), liberados respectivamente
por progenitores eritroides tardíos y tempranos.
Palabras clave: Hepcidina Hemocromatosis, Proteína
Morfogenética de Hueso
Páginas : 100-105
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